孙刘联姻第二年。刘备与诸葛亮商议道：“今虽然进驻公安，但终究不及全据南郡，况且若想独自拿下益州，南郡之地不可有江东兵马。以免进取益州时掣肘。我准备以地少兵多，不足以容纳部众为由，亲自往吴郡，请求孙权进驻江陵。“
诸葛亮道：”主公，全据南郡则可进取中原，这是必由之路，但主公不可亲往，周瑜此人，足智多谋，怎么肯轻易放弃江陵，只怕主公一到孙权处，周瑜便有害主公之心，主公切不可范险。”
刘备笑道：“不入虎穴，焉得虎子，北有曹操威胁，我军又坐拥五郡兵六七万人，孙权怎么会轻易害我，更何况我们也联姻了，不必忧虑。”
诸葛亮见刘备态度坚决，只好同意，嘱咐道：“主公，万事小心，有事多与子敬商议。”
刘备道：“我自知晓，你且放心。”以诸葛亮、关羽、张飞驻守各处，自与赵云、陈到往江东而来。
途经夏口，甘宁出迎，刘备告知前往江东求地之事，甘宁拱手道：“主公不应着急。”
刘备问道：“兴霸何出此言？”
甘宁道：“主公，且听我说一件事，前些日子，我们巡查江面时截住一艘小船询查，小船上是华佗的弟子，善于治疗刀剑兵器疮伤，我本来准备留下他给将士们看病治伤，结果此人已经有约，待他走后，暗地里派人跟着，得知此人进入了江陵城，我想华佗乃名医，天下尽知，其弟子非普通人可以征召前去专门治病，末将猜想，周瑜之前在江陵城受了重伤，莫非此人是给周瑜看病，若果真如此，可见周瑜伤的不轻，主公何不等等看，若周瑜病重或病故，主公求地的机会会更大，也更安全。现在，周瑜忌惮主公，久有暗害之心，若去了江东，必然劝孙权扣下主公，不说换取荆州五郡，只换江夏一地，岂不危机，毕竟江夏可是卡在江东和南郡的一根刺。纵然能安全回返，恐怕周瑜也绝不会拱手让出南郡，直落个无功而返，如此风险，主公三思。毕竟孙权也不是善类。”
刘备寻思良久道：“有理，兴霸之言有理。孔明也劝我别去。”
甘宁道：“智者所想，必然不差，军师害怕的，正是孙权、周瑜想做的。”
刘备道：“好，就按兴霸说的，我暂缓前去江东。既然来了，我这几天就去看看随我到江夏的百姓。”
甘宁拱手道：“末将前去安排。”
刘备笑道：“这就去，不用安排。对了，派人给孔明送信，让他派人打探江陵城中周瑜的状况！”
甘宁领命。接着十余日，刘备看望百姓，巡视了江夏，之后返回公安。
诸葛亮见刘备回来，长舒了一口气，刘备笑道：“孔明，我走到中途半途而废，又回来了。”
诸葛亮道：“主公做得对，以身犯险不是上上之策。君子不立于危墙之下。”
刘备点点头道：“派人探听周瑜的情况了吗？”
诸葛亮道：“探听了，没探出什么有人给周瑜看病，不过，正因为没探出什么，封锁的如此严密，反而令人生疑。”
刘备道：“有理，继续打探。”
诸葛亮道：“亮自去安排。”
刘备虽然没有亲自去江东，但还惦记着江陵，所以一个月后，派伊籍为使者，往吴郡求取江陵。孙权推脱要与周瑜商议，派使者将事情告诉周瑜，周瑜听罢道：”刘备求取我江东子弟血战打下的城池，竟然只派使者前去，这时藐视我江东，若要借江陵，让他亲自往求。”
使者回报孙权，孙权对伊籍道：“公瑾恐玄德心不诚，故邀玄德亲自前来商议此事。”
伊籍回禀刘备，诸葛亮道：“此乃周瑜之计也，主公不可轻动，且推脱有病，再做计较。”
刘备从之，再派伊籍前去语孙权道：“我主刘备生病，病愈后，亲自前来，与孙将军商议此事。”
周瑜得知后冷笑道：“恐怕得了惊惧病吧。”虽然话是这么说，但刘备不上钩也没办法。
数月后，周瑜上表孙权请求征讨益州，孙权同意了，调拨奋威将军孙瑜领兵两万准备会和周瑜，又写信给刘备，约定共取益州。
刘备收到信后大惊，江东占领益州，隆中之策化为泡沫，刘备立即回信孙权，不但没答应共取益州，反而替刘璋求情，请求孙权不要攻打他，否则自己宁愿脱掉官帽，入山当隐士。
孙权并未答应刘备，派孙瑜率水军进至樊口，甘宁以保围百姓安全为名与之对峙，刘备也在公安、夷陵屯驻兵力，准备阻止江东兵马西进。
周瑜移兵巴丘，准备强行夹攻夏口，会合孙瑜，大战一触即发。不想，周瑜箭创复发，自感恐怕撑不过此次，不禁惆怅道：“我辞世之后，恐怕主公不敌刘备老奸巨猾，子敬又过于放纵刘备，终究压制不住刘备。恐怕我的二分天下之策成为泡影。可恨，可恨。”
周瑜亲自写了一封信本来想助主公成就霸业，却天不假年。感激孙权对自己的信任。举荐鲁肃接替自己。提醒孙权小心刘备，刘备枭雄之姿，关张熊虎之将，必不会久居人下。刘备的崛起并不全是好事，极可能形成忧患。
时吕蒙在帐下，周瑜托吕蒙给鲁肃带话：“江陵要地，位于江东上游，决不能轻易让出。若让予刘备，会对江东造成比曹操更大的忧患。嘱咐鲁肃好好辅佐孙权，压制刘备，不可过于迁就，任其坐大。”
不久后，周瑜于巴丘病逝，一代儒将凋零。